Chuyến bay 981 cất cánh từ sân bay quốc tế Istanbul lúc 7 giờ sáng (giờ địa phương), dự kiến hạ cánh xuống sân bay quốc tế Orly ở Paris lúc 11:02 trưa (giờ địa phương), sau thời gian bay chỉ 4 tiếng 2 phút. Chiếc máy bay đã chở được 167 hành khách và 11 phi hành đoàn trong chặng đầu tiên và 50 trong số những hành khách này đã lên máy bay. Chặng thứ 2 của chuyến bay, từ Paris đến sân bay London Heathrow, thường được đặt ở dưới mức. Tuy nhiên, do một cuộc đình công của các nhân viên hãng British European Airlines, nhiều hành khách ở London, bị mắc kẹt ở Orly, đã đặt vé chuyến bay 981, trì hoãn chuyến bay suốt 30 phút.

Máy bay rời sân bay Orly lúc 12:32, đến sân bay Heathrow và đi theo hướng đông, trước khi quay về hướng bắc. Ngay sau khi cất cánh, chuyến bay 981 đã được chuyển sang 230 [tức 23.000 ft (7000m)] và bắt đầu quay về hướng tây (về phía London). Ngay sau khi bay qua thị trấn Meaux, cánh cửa chất hàng phía sau đã bị thổi bay và sự chênh lệch áp suất không khí đột ngột giữa khoang chở hàng và khoang hành khách áp suất phía trên nó. Khi cánh cửa bật ra, bộ chính của như cả 2 bộ dây cáp điều khiển dự phòng ở dưới phần sàn đã bị cắt đứt hoàn toàn, phá hủy khả năng điều khiển thang máy, bánh lái và động cơ số 2. Việc các thành phần quan trọng bị hỏng này đã dẫn đến việc phi công hoàn toàn mất kiểm soát máy bay.

77 giây sau, máy bay đã rơi xuống rừng Ermenonville, một khu rừng thuộc sở hữu nhà nước tại Bosquet de Dammartin thuộc xã Fontaine-Chaalis. Tại thời điểm rơi, chiếc máy bay đạt tốc độ 430 hải lý/giờ (tức 490 dặm/giờ - 800 km/h) khi rẽ trái, vận tốc đầy đủ để khiến chiếc máy bay xấu số vỡ tan thành từng mảnh trong vòng chưa đầy 1 giây. Trong số 346 người thiệt mạng, chỉ có 40 thi thể được nhận dạng, đội cứu hộ thu hồi khoảng 20.000 mảnh thi thể. 9 hành khách còn lại chưa được xác định.